Der Papst ist tot und Kardinäle aus allen Ecken der Welt eilen nach Rom, um dort zum Konklave zusammenzukommen und so eine neue Spitze für die katholische Kirche zu bestimmen. Kardinal Lawrence (Ralph Fiennes) hat alle Hände voll damit zu tun, das Prozedere zu leiten. Denn es geht hier nicht nur um einen seit Jahrhunderten geltenden Ablauf, sondern auch um knallharte Politik. Die Kardinäle schachern um Macht und Geld, während tausende Anhänger*innen auf dem Petersplatz auf weißen Rauch warten. Hinter den verschlossenen Türen der Sixtinischen Kapelle prallen derweil Welten aufeinander – etwa der als liberal geltende Kardinal Bellini (Stanley Tucci) aus dem Lager des verstorbenen Papstes und erzkonservativen Kardinal Tedesco (Sergio Castellitto). Auch Adeyemi (Lucian Msamati) aus Nigeria, Trembley (John Lithgow) aus Quebec und Benitez (Carlos Diehz) aus Kabul buhlen um die Spitzenposition mit. Indes versetzen Terroristen mit Autobomben die Welt außerhalb der Kapelle in Angst und Schrecken.